Цитомегаловирус — вирус герпеса 5 типа.

Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция, или цитомегалия — хроническое герпесвирусное заболевание человека с возможностью поражения практически всех органов и систем: ЖКТ, бронхо-легочной и мочеполовой систем.

До 80% всех людей на свете инфицированы ЦМВ, но у большинства с ним нет хлопот. Если только речь не идет об иммунодефицитах, беременности и внутриутробном развитии.

Чем же так коварен ЦМВ?

1. ЦМВ отличается высоким тропизмом (любовью) к клеткам слюнных желез и в локализованной форме находится только там.

2. Вирус способен поражать любые клетки практически всех внутренних органов.

3. ЦМВ — хроническая персистирующая инфекция человека. Однажды заразившись, человек инфицирован навсегда, но для здоровых это не опасно.

4. Развитие цитомегалии связано с потерей иммунного контроля над латентным состоянием ЦМВ.

5. Инкубационный период составляет от 20 до 60 дней.

6. Цитомегаловирус передается через близкий физический контакт человека с человеком. Это может происходить через жидкости организма:

  • слюну;
  • кровь (при переливании крови и трансплантации органов);
  • грудное молоко;
  • семенную жидкость;
  • вагинальный секрет.

Во время беременности заражение происходит через плаценту или непосредственно во время родов.

Инфицирование возможно при поцелуе или при контакте с предметами, на которых есть частички слюны или мочи больного человека.

Основная часть людей заражается в детстве, обычно в яслях или детском саду, т.е. там, где есть много контактов между детьми. Реже инфицирование происходит в возрасте 10-35 лет.

Выделяют следующие формы заболевания:

1. Приобретенная ЦМВ:

  • скрытая (локализованная)
  • острая мононуклеозная
  • генерализованная

2. Врожденная ЦМВ:

  • острая
  • хроническая

3. ЦМВ у ВИЧ-инфицированных и др. лиц с ослабленным иммунитетом.

Что же происходит когда мы инфицируемся ЦМВ?

Первая встреча с вирусом чаще всего протекает бессимптомно. Только в 2% случаев отмечают симптомы, похожие на ОРВИ (повышение температуры, боль в горле, в суставах и мышцах, увеличение лимфатических узлов). У людей с нормальным иммунитетом инфекция обычно не вызывает серьезных осложнений.

Гораздо опаснее врожденная ЦМВ. Чаще всего беременные женщины получают ЦМВ от больных детей младшего возраста. Различные врожденные патологии диагностируют у 10% детей, инфицированных во время внутриутробного развития. Вирус существенно увеличивает риск преждевременных родов, задержки внутриутробного развития, спонтанного прерывания беременности.

ЦМВ относят к группе так называемых TORCH-инфекций, чаще всего связываемых с аномалиями развития плода и патологией беременности. Заражение вирусом может произойти до беременности или непосредственно во время внутриутробного развития ребенка. В первом случае нет клинических проявлений, а в крови выявляются только специфические «поздние» антитела. Такая ситуация не опасна ни для плода, ни для женщины, риск осложнений не превышает 1%.

Первичное инфицирование матери во время беременности связано с большим риском для плода (30–50%).

В результате 10–15% детей могут иметь нарушения слуха или зрения, судороги, замедление внутриутробного развития, микроцефалию (уменьшение размера мозга). После рождения возможны неврологические симптомы, задержка умственного и физического развития, поражение печени, которое чаще всего проявляется желтухой, увеличение селезенки. ⠀ Вот такая вроде как «неопасная» инфекция.

Вирус Эпштейн — Барр и аутоиммунные заболевания

Вирус Эпштейн — Барр — это широко распространенный вирус герпеса человека, который обладает уникальной способностью инфицировать, активировать и латентно сохраняться в В-лимфоцитах на протяжении всей жизни инфицированного человека. Во время первичной инфекции EBV , передаваемый через слюну, поражает нативные В-клетки в миндалинах путем связывания поверхностного гликопротеина вируса gp350 с рецептором комплемента 2 (также известным как CD21), который экспрессируется зрелыми В-клетками и фолликулярными дендритными клетками .

В развивающихся странах большинство детей инфицируются в течение первых трех лет жизни, и серопозитивность по EBV достигает 100% в течение первого десятилетия. Эти ранние первичные инфекции почти всегда протекают бессимптомно. Напротив, в развитых странах до половины детей все еще остаются серонегативными по EBV в конце своего первого десятилетия жизни и впоследствии заражаются при интимном оральном контакте в подростковом или юношеском возрасте. До 50% этих отсроченных первичных инфекций носят симптоматический характер и проявляются как острый инфекционный мононуклеоз. Когда первичная инфекция EBV возникает в раннем детстве, как это обычно бывает в развивающихся странах, она протекает бессимптомно, но когда она откладывается до подросткового возраста или позже, как в развитом мире, она обычно проявляется. как инфекционный мононуклеоз, при котором количество латентно инфицированных В-клеток памяти может возрасти до половины, а возможно, даже выше, от компартмента периферических В-клеток памяти. Неясно, почему следует инфицировать более высокую долю В-клеток, если первичная инфекция откладывается от детства до подросткового возраста или позже. Возможные объяснения включают более высокую дозу вирусного инокулята, полученного при интимном оральном контакте, и пониженную способность вызывать быстрый эффективный CD8 + Т-клеточный ответ у подростков / взрослых по сравнению с маленькими детьми.

Диагностика инфекции вирусом Эпштейн — Барр

Золотым стандартом для обнаружения EBV-инфицированных B-клеток в гистологическом материале является гибридизация in situ для кодируемой EBV малой РНК (EBER-ISH) , что позволяет определять частоту В-клеток, инфицированных вирусом гепатита В, в инфильтратах В-клеток. Однако, если вирусная нагрузка ткани определяется как общее количество копий генома EBV, определенное с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), то невозможно определить, является ли значительное увеличение вирусной нагрузки результатом большого увеличения частоты латентно инфицированные В-клетки, которые экспрессируют от двух до пяти копий вирусного генома на клетку, или очень небольшого увеличения доли инфицированных клеток, реплицирующих вирус, которые содержат тысячи геномов на клетку. На вероятность обнаружения EBV в органе-мишени также влияет размер образца ткани, при этом вероятность обнаружения при биопсии ниже, чем при исследовании всего органа

Исследования с использованием EBER-ISH выявили повышенную частоту EBV-инфицированных В-клеток в слюнных железах при синдроме Шегрена , толстой кишке при язвенном колите и болезни Крона , головном мозге при рассеянном склерозе , тимусе при миастении и щитовидной железе при болезни Грейвса. Исследования с использованием только ПЦР показали повышенные уровни ДНК EBV в печени при первичном билиарном циррозе , почках при IgA-нефропатии и мембранозной нефропатии и легких при идиопатическом фиброзе легких. В то время как концепция органа-мишени ясна для органоспецифического аутоиммунитета, это менее ясно для системного аутоиммунитета. При системной красной волчанке например, повреждение ткани может быть опосредовано либо аутоантителами, продуцируемыми в лимфоидных органах, удаленных от ткани-мишени, либо прямой лимфоцитарной инфильтрацией нелимфоидных органов, таких как почки.

Абсолютный размер популяции CD8 + Т-клеток у здоровых людей уменьшается в три раза в возрасте от 2 до 16 лет Здесь предполагается, что генетически детерминированный дефицит Т-лимфоцитов CD8 + не ведет к нарушению контроля над EBV , когда первичная инфекция происходит в раннем детстве, если дефицит не является серьезным, но когда первичная инфекция происходит в подростковом или взрослом возрасте после нормального возраста — связанное с этим резкое снижение количества CD8 + Т-клеток и тот же генетический дефицит CD8 + Т-клеток с большей вероятностью ухудшит контроль над инфекцией EBV.

Вирус Эпштейн — Барр и В — клетки

EBV выводит инфицированную В-клетку из состояния покоя и превращает ее в активированный В-бласт, а затем использует нормальные пути дифференцировки В-клеток, так что В-бласт дифференцируется в зародышевом центре и становится латентно инфицированной В-клеткой памяти покоя, которая выходит из зародышевого центра и циркулирует в крови. Латентно инфицированные В-клетки памяти, возвращающиеся в миндалины, могут окончательно дифференцироваться в плазматические клетки, которые инициируют литический (репликативный) цикл с образованием инфекционного вируса. Полученные в результате свободные вирионы инфицируют эпителиальные клетки миндалин, где вирус реплицируется с высокой скоростью и постоянно выделяется в слюну для передачи новым хозяевам. Новообразованный вирус также может инфицировать дополнительные нативные В-клетки у того же хозяина.

Латентно инфицированные В-клетки памяти обнаруживают молекулярные признаки классических антиген-отобранных В-клеток памяти, а именно соматическую гипермутацию и рекомбинацию их иммуноглобулиновых (Ig) генов с переключением классов. При нормальной дифференцировке B-клеток нативные B-клетки активируются антигеном через B-клеточный рецептор (BCR) и с помощью T-клеток через рецептор CD40, так что они пролиферируют и прогрессируют через реакцию зародышевого центра. Примечательно, что EBV экспрессирует два белка, латентный мембранный белок 2A (LMP2A) и LMP1, которые имитируют активированный антигеном BCR и активированный рецептор CD40 соответственно. В миндалинах LMP2A и LMP1, по-видимому, работают синергетически с передачей сигналов BCR и CD40, соответственно

Экспансия моноклональных или олигоклональных B-клеток происходит в щитовидной железе при тиреоидите Хашимото , слюнных железах при синдроме Шегрена , синовиальной оболочке при ревматоидном артрите , спинномозговой жидкости при рассеянном склерозе , печени при первичном билиарный цирроз, мышцы при дерматомиозите и полимиозите и кровь при системной красной волчанке. Эти клонально размноженные В-клетки демонстрируют молекулярные признаки реакции зародышевого центра, управляемой антигеном, а именно соматическую гипермутацию и высокое соотношение мутаций замещения к молчащим мутациям в определяющих комплементарность областях генов вариабельной (V) области Ig.

Вирус Эпштейн — Барр и Т — клетки

Инфекция EBV обычно находится под жестким контролем EBV-специфических иммунных ответов, особенно цитотоксических CD8 + T-клеток, которые устраняют пролиферирующие и литически инфицированные B-клетки. Контроль CD8 + Т — клеток из EBV-инфицированных В — клеток нарушается у пациентов с аутоиммунными заболеваниями. При рассеянном склерозе этот дефектный контроль EBV не связан с повышенной устойчивостью B-клеток к уничтожению цитотоксическими CD8 + T-клетками или с функциональным нарушением цитотоксической способности CD8 + T-клеток, а является результатом уменьшения количества EBV-специфичных CD8 + T-клеток. Это, в свою очередь, происходит из-за общего дефицита CD8 + T-клеток и из-за уменьшения доли EBV-специфических T-клеток в общей популяции CD8 + T-клеток. Было высказано предположение, что низкая доля EBV-специфических Т-клеток в популяции CD8 + Т-клеток при рассеянном склерозе связана с истощением Т-клеток, которое происходит в вирус-специфических CD8 + Т-клетках во время хронических вирусных инфекций высокой степени тяжести. Лишение солнечного света и витамина D также усугубит дефицит CD8 + Т-клеток и нарушение контроля EBV

Вирус Эпштейн — Барр и аутоиммунные заболевания

Вирус Эпштейна-Барра (EBV) подозревался в участии в патогенезе различных хронических аутоиммунных заболеваний с момента обнаружения повышенных уровней антител к этому вирусу при системной красной волчанке (СКВ) в 1971 году. Обычно эффект инфекции EBV объясняется иммунологической перекрестной реактивностью между EBV и аутоантигенами. Однако в 2003 г. гипотеза аутоиммунных заболеваний, связанных с инфицированием EBV, была предложена в качестве основы для этиопатогенеза хронических аутоиммунных заболеваний человек. Эта гипотеза предполагает, что у генетически предрасположенных индивидуумов аутореактивные В-клетки, инфицированные EBV , засевают орган-мишень, где они вырабатывают патогенные аутоантитела и обеспечивают костимулирующие сигналы выживания аутореактивным Т-клеткам, которые в противном случае умерли бы в органе-мишени в результате индуцированного активацией апоптоза. Вероятно, предрасположенность к развитию хронических аутоиммунных заболеваний после инфицирования EBV зависит от генетически детерминированного количественного дефицита цитотоксических CD8 + Т-клеток, которые обычно держат инфекцию EBV под жестким контролем.

С 1980 годом было признано , что доля и количество CD8 + Т — клеток в периферической крови уменьшаются , и что отношение CD4 / CD8 увеличивается у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в том числе при рассеянном склерозе (MS), ревматоидном артрите , системной красной волчанке , синдроме Шегрена , системном склерозе , дерматомиозите , первичном билиарном циррозе , первичном склерозирующем холангите , язвенном колите , болезни Крона, псориазе, витилиго , буллезном пемфигоиде , очаговой алопеции , идиопатической дилатационной кардиомиопатии , сахарном диабете 1 типа, болезни Грейвса , тиреоидите Хашимото , миастении, нефропатии IgA , мембранозной нефропатии (или мембранозном гломерулонефрите) и пернициозной анемии.

Таким образом, дефицит CD8 + T-клеток, по-видимому, является общей характеристикой хронических аутоиммунных заболеваний человека. Первоначально это было интерпретировано как уменьшение количества супрессорных CD8 + Т-клеток, приводящее к растормаживанию аутоиммунных ответов, но позже это было связано с секвестрацией CD8 + Т-клеток в органе-мишени, поскольку CD8 + Т-клетки избирательно обогащены по сравнению с CD4 + Т-клетками в целевом органе при некоторых аутоиммунных заболеваниях. Однако, если CD8 + Т-клетки накапливаются в органе-мишени из-за присутствия EBV, количество CD8 + T-клеток в крови должно увеличиваться, а не уменьшаться, потому что обычно ответ CD8 + T-клеток увеличивается с нагрузкой EBV. Альтернативное объяснение, состоит в том, что генетический дефицит CD8 + Т-клеток приводит к снижению ответа CD8 + Т-клеток на EBV, что позволяет В-клеткам, инфицированным EBV, накапливаться в органе-мишени.

Профилактика аутоиммунных заболеваний

Вакцинация здоровых ВИЧ-серонегативных молодых людей рекомбинантным gp350 эффективна для предотвращения развития инфекционного мононуклеоза, вызванного EBV-инфекцией, хотя и не предотвращает бессимптомную EBV-инфекцию, но вакцинированные субъекты показали сероконверсию к антителам против gp350, которые сохранялись> 18 месяцев и, вероятно, были ответственны за защитный эффект, поскольку антитело против gp350 нейтрализует инфекционность EBV Вакцинация gp350 может снизить частоту хронических аутоиммунных заболеваний за счет уменьшения количества В-клеток, инфицированных EBV , и тем самым уменьшения вероятности инфицирования аутореактивных В-клеток во время первичной инфекции.

Лечение аутоиммунных заболеваний

Потенциально существует три способа лечения хронических аутоиммунных заболеваний путем борьбы с инфекцией EBV: (1) истощение В-клеток моноклональными антителами; (2) повышение иммунитета к EBV; (3) противовирусные препараты. Истощение В-клеток ритуксимабом уничтожает не только В-клетки, инфицированные EBV , но и неинфицированные В-клетки, которые обычно обеспечивают защитный иммунитет против инфекционных агентов. Улучшение nтечения аутоиммунного заболевания с помощью терапии ритуксимабом согласуется с важной ролью EBV в развитии заболевания, но не является доказательством, поскольку положительный эффект может быть опосредован элиминацией аутореактивных B-клеток, не инфицированных EBV. Более убедительным доказательством важной роли EBV может быть искоренение аутоиммунных заболеваний путем повышения иммунитета к EBV или лечения противовирусными препаратами. Гуморальный иммунитет к EBV может быть усилен вакцинацией gp350 или введением гуманизированного или человеческого моноклонального антитела против gp350. CD8 + Т-клеточный иммунитет может быть усилен внутривенной инфузией аутологичных EBV-специфических цитотоксических CD8 + Т-клеток после размножения in vitro или введением таких агентов, как интерлейкин-7, который увеличивает популяцию функциональных вирус-специфических CD8 + Т-клеток при хронической вирусной инфекции.

Что касается противовирусных препаратов, лечение ацикловиром и родственными ему препаратами, которые ингибируют ДНК-полимеразу герпесвируса, вероятно, будет иметь лишь ограниченный положительный эффект при хронических аутоиммунных заболеваниях, потому что эти препараты действуют на EBV только тогда, когда он использует свою собственную ДНК-полимеразу для репликации своей ДНК. Это применимо только к литически инфицированным клеткам, но не к латентно инфицированным, которые реплицируют ДНК EBV за счет использования ядерного антигена 1 EBV (EBNA1) для взаимодействия с ДНК-полимеразой клетки-хозяина. Одна из стратегий преодоления этого — сначала введение ритуксимаба для уничтожения как можно большего количества В-клеток, инфицированных EBV , и последующая длительная противовирусная лекарственная терапия. Альтернативный подход — нацеливаться на LMP1 , LMP2A или EBNA1 для подавления EBV в латентно инфицированных клетках. Было также высказано предположение, что ингибиторы ретровирусной интегразы могут быть эффективными против EBV при аутоиммунных заболеваниях.

Генетические аспекты иммунорегуляторного индекса

Соотношение CD4 / CD8 Т-клеток у человека контролируется генетически , при этом по крайней мере некоторые ответственные гены расположены в комплексе HLA. Дефицит CD8 + Т-клеток и повышенное соотношение CD4 / CD8 при аутоиммунных заболеваниях также присутствуют у здоровых кровных родственников пациентов с этими заболеваниями, что указывает на то, что отклонения являются генетически детерминированными, а не вторичными по отношению к ним.

Гормональные аспекты иммунорегуляторного индекса

Интересно, что у женщин обычно более низкие пропорции и количество CD8 + Т-клеток, более высокие пропорции и количество CD4 + Т-клеток и более высокое соотношение CD4 / CD8, чем у мужчин. Эти гендерные различия, по-видимому, опосредованы гормонами, потому что дефицит эстрогенов существенно увеличивает долю и количество CD8 + Т-клеток и снижает соотношение CD4 / CD8, причем это соотношение напрямую коррелирует с уровнем эстрадиола в сыворотке. Более низкое количество CD8 + Т-клеток у женщин может способствовать более высокой частоте аутоиммунных заболеваний у женщин, чем у мужчин.

Возрастные аспекты иммунорегуляторного индекса

Поскольку количество CD8 + Т-лимфоцитов обычно снижается с возрастом, особенно в детстве , но также и в зрелом возрасте , первичный дефицит CD8 + Т-клеток будет усугубляться с возрастом каждого человека, как это происходит у пациентов. с рассеянным склерозом.

Экологические факторы , витамин D и иммунорегуляторный индекс

Воздействие естественного солнечного света или лечение в солярии увеличивает долю CD8 + Т-клеток и снижает соотношение CD4 / CD8 Т-клеток в периферической крови. Неясно, как именно солнечный свет увеличивает количество CD8 + T-клеток, но эффект, вероятно, опосредован, по крайней мере частично, витамином D, потому что (1) среди клеток иммунной системы активированные CD8 + T-клетки экспрессируют самые высокие концентрации рецептора витамина D. (2) витамин D увеличивает индуцированную митогеном пролиферацию CD8 + Т-клеток и снижает соотношение CD4 / CD8 в мононуклеарных клетках периферической крови крупного рогатого скота in vitrо. (3) прием витамина D увеличивает количество CD8 + Т-лимфоцитов. (4) дефицит витамина D связан со снижением доли CD8 + Т-клеток и повышенным соотношением CD4 / CD8. Здесь предполагается, что лишение солнечного света и витамина D усугубляет генетически обусловленный дефицит Т-лимфоцитов CD8 + и нарушает контроль инфекции EBV и тем самым способствует высокой распространенности аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз , диабет 1 типа и ревматоидный артрит , в высоких широтах и что защитный эффект витамина D против аутоиммунных заболеваний , по крайней мере частично, опосредуется увеличением количества CD8 + Т-клеток, доступных для контроля EBV. Более высокая частота поздней первичной инфекции EBV на более высоких широтах также может вносить вклад в широтный градиент

Был болен, но выздоровел

Вирус гепатита C способен вызывать тяжелую болезнь не у всех людей. Примерно в 25% случаев организм инфицированного человека избавляется от возбудителя самостоятельно. В итоге вируса уже нет, а антитела против него — есть. Анализ выявляет их, а во время последующего ПЦР-теста результат оказывается отрицательным.

Такие люди здоровы, риск того, что они кого-нибудь заразят, практически равен нулю, у них не повышен риск цирроза и рака печени, как у «настоящих» больных гепатитом C. Тем не менее, в данном случае результат анализа нельзя назвать ложноположительным. Ошибки не было. Вирус в организме побывать успел, антитела в ответ на него выработались.

Как интерпретировать результаты экспресс-теста?

Проведение экспресс-тестирования — возможность получить достоверные результаты о наличии циркулирующих антител в крови. Есть 4 возможных результата диагностики:

  1. IgM отрицательный, IgG отрицательный. Нет никаких доказательств текущей инфекции или предыдущей инфекции. Помните, что с момента появления симптомов проходит минимум 4 дня или 7 дней с момента контакта с вирусом, прежде чем антитела окажутся положительными. Это означает, что исследование на Ig не может обнаружить инфекцию на начальных стадиях. Если, несмотря на этот результат, есть подозрение на недавнее заражение, можно провести ПЦР-тест или повторить тест на антитела через несколько дней.
  2. IgM положительный, IgG отрицательный: Это говорит о заражении на ранних стадиях заболевания. Если результат не совпадает с клинической картиной (например, нет симптомов), это могло быть ложноположительным. Результат может быть подтвержден с помощью ПЦР-теста или, если диагностика проводилась экспресс-тестом на антитела, с помощью теста ИФА, который является более надежным и использует другой метод.
  3. IgM-положительный, IgG-положительный: Это говорит о наличии инфекции в промежуточной стадии заболевания. Инфекционность, вероятно, будет низкой.
  4. IgM отрицательный, IgG положительный. Идет выздоровление и пациент не заразен. Может быть выявлен иммунитет к Covid-19, хотя пока неизвестно, в какой степени и как долго этот иммунитет может сохранять свою эффективность для реализации иммунного ответа после повторного проникновения вируса в организм. Меры предосторожности все же следует принимать.

Результаты теста

IDP Generic

Главное — не паникуйте! Дайте угадаем: на вашем компьютере установлена бесплатная версия Avast или AVG? Если ответ — да, то вам не о чем переживать, потому как найденный файл с IDP Generic, скорее всего, является ложной тревогой.

Задокументировано бесчисленное количество случаев, когда подобные антивирусы находили IDP Generic в совершенно легальных и безопасных файлах. Например, некоторые пользователи утверждают, что у них данный вирус был обнаружен в только что загруженной игре из Steam. Как вы понимаете, это попросту невозможно.

Почему возникают эти ложные тревоги? Четкий ответ на этот вопрос дать сложно, но есть предположения, что причина — это устаревшая база данных бесплатного антивируса. Также не стоит исключать и простой баг. Так или иначе если вы уверены, что с файлом, помеченным IDP Generic, все нормально — верните его из карантина и добавьте в исключения. И обязательно не забудьте обновить свой антивирус!

Но вот куда более важный вопрос: а может IDP Generic быть не ложной тревогой, а реальной угрозой? Ответ — конечно же может. Если он был, к примеру, обнаружен в совершенно незнакомом для вас файле, который лежит где-то в недрах ОС Windows, — это может быть вирус! Установите на свой ПК антивирус понадежней (либо и вовсе воспользуйтесь Защитником Windows) и запустите глубокое сканирование системы, а затем избавьтесь от угрозы!

Читайте также:  Tuning Car Studio SK2

Современные подходы к лечению Эпштейна–Барр-вирусной инфекции у взрослых

Одной из актуальных проблем современной медицины является высокая инфицированность населения одним из представителей оппортунистических возбудителей — вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ).

Одной из актуальных проблем современной медицины является высокая инфицированность населения одним из представителей оппортунистических возбудителей — вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ). Практикующие врачи в своей повседневной практике чаще сталкиваются с клинически манифестными формами первичной Эпштейна–Барр-вирусной инфекции (ЭБВИ) в виде острой, как правило, не верифицированной респираторной инфекцией (более 40% случаев) или инфекционным мононуклеозом (около 18% всех заболеваний) [1, 2]. В большинстве случаев эти заболевания протекают доброкачественно и заканчиваются выздоровлением, но с пожизненной персистенцией ВЭБ в организме переболевшего [1, 3–5].

Однако в 10–25% случаев первичное инфицирование ВЭБ, протекающее бессимптомно, и острая ЭБВИ могут иметь неблагоприятные последствия [6–9] с формированием лимфопролиферативных и онкологических заболеваний, синдрома хронической усталости, ВЭБ-ассоциированного гемофагоцитарного синдрома и др. [7, 9, 11–14].

До настоящего времени нет четких критериев, позволяющих прогнозировать исход первичного инфицирования ВЭБ. Перед врачом, к которому обращается пациент с острой ЭБВИ, всегда встает вопрос: что предпринять в каждом конкретном случае, чтобы максимально снизить риск развития хронической ЭБВИ и ВЭБ-ассоциированных патологических состояний Этот вопрос не праздный, и ответить на него действительно очень трудно, т. к. до сих пор нет четкой патогенетически обоснованной схемы лечения больных, а имеющиеся рекомендации часто противоречат друг другу.

По мнению многих исследователей, лечение ЭБВИ-мононуклеоза (ЭБВИМ) не требует назначения специфической терапии [15–17]. Лечение больных, как правило, проводится в амбулаторных условиях, изоляция пациента не требуется. Показаниями к госпитализации следует считать длительную лихорадку, выраженный синдром тонзиллита и/или синдром ангины, полилимфаденопатию, желтуху, анемию, обструкцию дыхательных путей, боли в животе и развитие осложнений (хирургических, неврологических, гематологических, со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной системы, синдром Рейе).

При легком и среднетяжелом течении ЭБВ ИМ больным целесообразно рекомендовать палатный или общий режим с возвращением к обычной деятельности на адекватном для каждого конкретного больного физическом и энергетическом уровне. Проведенное многоцентровое исследование показало, что необоснованно рекомендуемый строгий постельный режим удлиняет период выздоровления и сопровождается длительным астеническим синдромом, требующим нередко медикаментозного лечения [18].

При легком течении ЭБВ ИМ лечение больных ограничивается поддерживающей терапией, включающей адекватную гидратацию, полоскание ротоглотки раствором антисептиков (с добавлением 2% раствора лидокаина (ксилокаина) при выраженном дискомфорте в глотке), нестероидные противовоспалительные препараты, такие как парацетамол (Ацетаминофен, Тайленол). По мнению ряда авторов назначение блокаторов Н2 рецепторов, витаминов, гепатопротекторов и местная обработка миндалин различными антисептиками являются малоэффективными и необоснованными способами лечения [19, 20]. Из экзотических методов лечения следует упомянуть рекомендуемое Ф. Г. Боковым и соавт. (2006) применение мегадоз бифидобактерий при лечении больных острым мононуклеозом [21].

Мнения о целесообразности назначения антибактериальных препаратов при лечении ЭБВИМ весьма противоречивы. По мнению Gershburg E. (2005) тонзиллит при ИМ часто асептический и назначение антибактериальной терапии не оправдано. Также нет смысла в применении антибактериальных средств при катаральной ангине [4]. Показанием для назначения антибактериальных препаратов является присоединение вторичной бактериальной инфекции (развитие у больного лакунарной или некротической ангины, таких осложнений, как пневмония, плеврит и др.), о чем свидетельствуют сохраняющиеся более трех суток выраженные воспалительные изменения показателей крови и фебрильная лихорадка. Выбор препарата зависит от чувствительности микрофлоры на миндалинах больного к антибиотикам и возможных побочных реакций со стороны органов и систем.

По данным H. Fota-Markowcka et al. (2002) у больных чаще выделяют гемофильную палочку, стафилококк и пиогенный стрептококк, реже — грибы рода Candida [22], поэтому следует признать обоснованным назначение этим больным препаратов из группы цефалоспоринов 2–3 поколения, линкосамидов, макролидов и противогрибковых средств (флуконазол) в терапевтических дозах на 5–7 дней (реже — 10 дней) [4]. Некоторые авторы при наличии некротической ангины и гнилостном запахе изо рта, вызванных, вероятно, ассоциированной ан­аэробной флорой, рекомендуют использовать метронидазол по 0,75 г/сут, разделенных на 3 приема, в течение 7–10 дней.

Противопоказаны препараты из группы аминопенициллинов (ампициллин, амоксициллин (Флемоксин Солютаб, Хиконцил), амоксициллин с клавуланатом (Амоксиклав, Моксиклав, Аугментин)) из-за возможности развития аллергической реакции в виде экзантемы. Появление сыпи на аминопенициллины не является IgE-зависимой реакцией, поэтому применение блокаторов Н1 гистаминовых рецепторов не имеет ни профилактического, ни лечебного эффекта [19].

По мнению ряда авторов до настоящего времени сохраняется эмпирический подход к назначению глюкокортикостероидов больным с ЭБВИ [23]. Глюкокортикостероиды (преднизолон, преднизон (Делтазон, Метикортен, Оразон, Ликвид Пред), Солу Кортеф (гидрокортизон), дексаметазон) рекомендуются больным с тяжелым течением ЭБВИМ, с обструкцией дыхательных путей, неврологическими и гематологическими осложнениями (тяжелая тромбоцитопения, гемолитическая анемия) [4, 24]. Суточная доза преднизолона составляет 60–80 мг в течение 3–5 дней (реже 7 дней) с последующей быстрой отменой препарата. Одинаковой точки зрения на назначение этим больным глюкокортикостероидов при развитии миокардита, перикардита и поражениях ЦНС нет.

При тяжелом течении ЭБВИМ показана внутривенная дезинтоксикационная терапия, при разрыве селезенки — хирургическое лечение.

Наиболее дискуссионным остается вопрос о назначении противовирусной терапии больным с ЭБВИ. В настоящее время известен большой перечень препаратов, являющихся ингибиторами ВЭБ репликации в культуре клеток [4, 25–27].

По данным E. Gershburg, J. S. Pagano (2005) все современные «кандидаты» для лечения ЭБВИ могут быть разделены на две группы:

I. Подавляющие активность ДНК-полимеразы ВЭБ:

  1. ациклические аналоги нуклеозидов (ацикловир, ганцикловир, пенцикловир, валацикловир, валганцикловир, фамцикловир);
  2. ациклические аналоги нуклеотидов (цидофовир, адефовир);
  3. аналоги пирофосфатов (Фоскарнет (фоскавир), фосфоноацетиловая кислота);
  4. 4 оксо-дигидрохинолины (возможно).

II. Различные соединения, не инги­би­рую­щие вирусной ДНК-полимеразы (механизм изучается): марибавир, бета-L-5 урацил йододиоксолан, индолокарбазол.

Однако проведенный метаанализ пяти рандомизированных контролируемых испытаний с участием 339 больных ЭБВИМ, принимавших ацикловир (Зовиракс), показал неэффективность препарата [28, 29].

Одна из возможных причин кроется в цикле развития ВЭБ, в котором ДНК вируса имеет линейную либо циркулярную (эписома) структуру и размножается в ядре клетки хозяина. Активная репликация вируса происходит при продуктивной (литической) стадии инфекционного процесса (ДНК ВЭБ линейной формы). При острой ЭБВИ и активации хронической ЭБВИ происходит цитолитический цикл развития вируса, при котором он запускает экспрессию собственных ранних антигенов и активирует некоторые гены клеток макроорганизма, продукты которых участвуют в репликации ВЭБ. При латентной ЭБВИ ДНК вируса имеет вид эписомы (круговой суперспиральный геном), находящейся в ядре. Циркулярный геном ДНК ВЭБ характерен для CD21+ лимфоцитов, в которых даже при первичном инфицировании вирусом практически не наблюдается литической стадии инфекционного процесса, а ДНК воспроизводится в виде эписомы синхронно с клеточным делением инфицированных клеток. Гибель пораженных ВЭБ В лимфоцитов связана не с опосредованным вирусом цитолизом, а с действием цитотоксических лимфоцитов [4].

При назначении противовирусных препаратов при ЭБВИ врач должен помнить, что их клиническая эффективность зависит от правильной трактовки клинических проявлений болезни, стадии инфекционного процесса и цикла развития вируса на этой стадии. Однако не менее важным является и тот факт, что большинство симптомов ЭБВИ связаны не с прямым цитопатическим действием вируса в инфицированных тканях, а с опосредованным иммунопатологическим ответом ВЭБ-инфицированных В лимфоцитов, циркулирующих в крови и находящихся в клетках пораженных органов. Именно поэтому аналоги нуклеозидов (ацикловир, ганцикловир и др.) и ингибиторы полимеразы (Фоскарнет), подавляющие репликацию ВЭБ и уменьшающие содержание вируса в слюне (но не санирующие ее полностью [4], не оказывают клинического эффекта на тяжесть и продолжительность симптомов ЭБВИМ.

Показаниями для лечения ЭБВИМ противовирусными препаратами являются: тяжелое, осложненное течение болезни, необходимость профилактики ВЭБ-ассоциированной В-клеточной лимфо­пролиферации у иммунокомпромети­рованных пациентов, ВЭБ-ассоциированная лейкоплакия. Bannett N. J., Domachowske J. (2010) рекомендуют применять ацикловир (Зовиракс) внутрь в дозе 800 мг внутрь 5 раз в сутки в течение 10 дней (или 10 мг/кг каждые 8 часов в течение 7–10 дней). При поражениях нервной системы предпочтителен внутривенный способ введения препарата в дозе 30 мг/кг/сут 3 раза в сутки в течение 7–10 дней.

По мнению E. Gershburg, J. S. Pagano (2005), если под действием каких-либо факторов (например, иммуномодуляторов, при ВЭБ-ассоциированных злокачественных опухолях — применение лучевой терапии, гемцитабина, доксорубицина, аргинина бутирата и др.) удается перевести ДНК ВЭБ из эписомы в активную репликативную форму, т. е. активировать литический цикл вируса, то в этом случае можно ожидать клинический эффект от противовирусной терапии.

В комплексной терапии рекомендуется внутривенное введение иммуноглобулинов (Гаммар-П, Полигам, Сандоглобулин, Альфаглобин и др.) 400 мг/кг/сут, № 4–5.

В последние годы все чаще для лечения ЭБВИ стали применять рекомбинантные альфа-интерфероны (Интрон А, Роферон-А, Реаферон-ЕС) по 1 млн ME в/м в течение 5–7 дней или через день; при хронической активной ЭБВИ — 3 млн ME в/м 3 раза в неделю, курс 12–36 недель.

В качестве индуктора интерферона при тяжелом течении ЭБВИ рекомендуется использовать Циклоферон по 250 мг (12,5% 2,0 мл) в/м, 1 раз в сутки, № 10 (первые двое суток ежедневно, затем через день) или по схеме: 250 мг/сут, в/м на 1-й, 2-й, 4-й, 6-й, 8-й, 11-й, 14-й, 17-й, 20-й, 23-й, 26-й и 29-й день в сочетании с этиотропной терапией. Перорально Циклоферон назначается по 0,6 г/сут, курсовая доза (6–12 г, т. е. 20–40 таблеток).

Медикаментозная коррекция астенического синдрома при хронической ЭБВИ включает назначение адаптогенов, высоких доз витаминов группы В, ноотропных препаратов, антидепрессантов, психостимуляторов, препаратов с прохолинергическим механизмом действия и корректоров клеточного метаболизма [30–32].

Залогом успешного лечения больного с ЭБВИ являются комплексная терапия и строго индивидуальная тактика ведения как в стационаре, так и во время диспансерного наблюдения.

История одного вируса. Сорок антивирусов сочли его безвредным

Любому системному администратору иногда приходится чистить компьютеры от вредоносных программ – будь то рабочие станции сотрудников или ноутбуки знакомых. Каждый из нас имеет свои предпочтения в плане использования антивирусных средств. И не секрет, что ни один антивирус не дает стопроцентной защиты компьютера. Но на порядком поднадоевшие вопросы пользователей посоветовать лучший антивирус мы всегда что-то однозначно советуем и даже порой с жаром готовы отстаивать любимый антивирус так, будто сами его писали.

Однако в погоне за внушительными цифрами известных антивирусу вредоносных программ иногда забывается один немаловажный, на мой взгляд, фактор – способность разработчика антивируса оперативно реагировать на появление новых угроз. Модификации различных типов вирусов, в том числе сборщиков паролей и смс-вымогателей, плодятся как грибы после дождя на благодатной отечественной правовой почве полной безнаказанности.

Когда в очередной раз я вручную вычистил с компьютера порно-блокер, то решил провести небольшое исследование, которое и опишу в этой статье.

Итак, в мои руки попался вирус, который выводил на экран порно-баннер с требованием отправить смс на короткий номер, чтобы разблокировать компьютер. Вирус блокировал запуск диспетчера задач, нажатие кнопки «Пуск» и сворачивал окно Process Explorer. Подключившись к зараженному компьютеру через локальную сеть, я без труда обнаружил «лишний» процесс и снял его.

Чтобы выяснить, насколько обнаруженный порно-баннер известен антивирусам, я воспользовался сервисом Virustotal [1].

Результаты анализа оказались следующими:

File name: virus.rar
Submission date: 2010-06-16 14:03:21 (UTC) Result: 3/ 42 (7.1%)
Panda 10.0.2.7 2010.06.16 Suspicious file
Sunbelt 6454 2010.06.16 Trojan.Win32.Generic.pak!cobra
TrendMicro 9.120.0.1004 2010.06.16 PAK_Generic.012

Таким образом , три из 43 антивирусов опознали файл как вирус , остальные же сочли его безвредным .

Следующим моим шагом была отправка файла для анализа в различные антивирусные лаборатории. Конечно, я не собирался это делать для всех оставшихся 39 антивирусов, поэтому решил остановиться на наиболее популярных в России разработчиках:

  • «Лаборатория Касперского» – выпускающая одноименный антивирус;
  • «Доктор Веб» – антивирус DrWeb;
  • Microsoft – антивирус Microsoft Security Essential и Forefront Security;
  • Eset – антивирус Nod32;
  • Symantec – антивирус Symantec Endpoint Protection и другие продукты.

Хотел было сюда добавить еще антивирус AVAST, но на сайте разработчика нет не только онлайн-сканера для проверки файлов, но даже возможности отправить для анализа подозрительный файл (по крайней мере я не нашел этой возможности ни в русской секции, ни в английской, ни через поиск).

Там, где было возможно, перед отправкой файл был проверен онлайн-сканером на сайте разработчика, чтобы убедиться, что вирус действительно еще не определяется этим антивирусом. Не все из перечисленных выше разработчиков антивирусов предлагают на своем сайте сервис онлайн-сканирования. К таковым относятся только «Антивирус Касперского», DrWeb и Nod32.

Файл на проверку был отправлен 16 июня 2010 года в промежутке между 18.00 и 19.00 по московскому времени (UTC+4) последовательно в следующие антивирусные компании.

Форма для сообщения о новом вирусе – http://support.kaspersky.ru/virlab/helpdesk.html или newvirus@kaspersky.com. Когда-то форма для онлайн-сканирования [2] располагалась на главной странице сайта, но те времена давно прошли. Теперь добраться до нее с главной страницы можно так: «Сервис -> Сайт технической поддержки -> Для дома» слева раздел «Борьба с вредоносными программами». За те несколько дней, пока писалась эта статья, на сайте произошли некоторые изменения, теперь добраться до формы онлайн-сканирования можно проще – об этом ниже.

Онлайн-сканер «Лаборатории Касперского» подтвердил, что вирусов в файле нет, и я смог смело отправить файл на анализ. Пока еще это делается с главной страницы – в правом нижнем углу ссылка «Прислать вирус». Тип ссылки периодически меняется с http:// на mailto:// – я несколько раз наталкивался то на одну, то на другую версии. В первом случае ссылка ведет к открытию веб-формы (см. рис. 1), с которой также можно перейти к онлайн-сканированию; во втором случае можно просто написать письмо на адрес newvirus@kaspersky.com, приложив к письму исследуемый файл и сопроводительный текст. Последнее – не обязательно, но я всегда стараюсь так делать, искренне веря, что где-то там, «с другой стороны Интернета», это поможет людям разобраться с файлом. Спустя 5-10 минут на e-mail пришло уведомление о том, что файл принят к обработке и «будет передан вирусному аналитику».

Рисунок 1. Форма для сообщения о новом вирусе на сайте «Лаборатория Касперского»

Онлайн-сканер DrWeb’а [3], доступный через нижнее меню на главной странице сайта, также не обнаружил в файле ничего подозрительного. Большая зеленая кнопка «отправить файл на анализ» очень к месту располагается прямо на странице онлайн-сканера. Для отправки нужно заполнить небольшую форму (см. рис. 2), в которой надо выбрать отсылаемый файл, указать категорию запроса, оставить адрес электронной почты для связи и комментарий к отсылаемому файлу. После успешной отправки на почтовый ящик приходит уведомление о принятии файла.

Рисунок 2. Форма для сообщения о новом вирусе на сайте «Доктор Веб»

Почему-то многие системные администраторы не относятся серьезно к антивирусу софтверного гиганта, который, на мой взгляд, достаточно неплохо себя показывает. Зная особенности сайта Microsoft, я не решился искать форму отправки подозрительного файла на сайте, а воспользовался ссылкой из встроенной справки антивируса. Она привела меня в раздел Malware Protection Center, откуда уже несложно было найти в верхнем меню ссылку Submit a sample. По ссылке доступна простенькая форма (см. рис. 3), в которой нужно обязательно указать свое имя и отсылаемый файл, а также опционально заполнить поля адреса электронной почты, используемого продукта и комментарии.

Рисунок 3. Форма для сообщения о новом вирусе на сайте Microsoft

После отправки можно не закрывать страницу – она будет периодически обновляться и содержать текущую информацию о ходе исследования файла, которая также будет дублироваться и на e-mail, если его указали при отправке файла. Первое уведомление о принятии файла для анализа приходит почти сразу же после отправки.

Форма для сообщения о новом вирусе – samples@eset.com.

Онлайн-сканер [4] этого популярного антивируса также сообщил о том, что в проверяемом файле вирусов не обнаружено. Безрезультатно поискав на сайте ссылку для отправки файлов на анализ, я решил не бороться с интерфейсом и воспользоваться поиском. По запросу Submit a virus первая же ссылка оказалась тем, что нужно, а именно – инструкцией по отправке. Из нее следовало, что подозрительный файл нужно упаковать в RAR или ZIP-архив, закрыть его паролем infected, после чего вложить в письмо с темой suspected infection, указать в теле письма пароль от архива, опционально добавить описание и комментарии и отправить на адрес samples@eset.com. Что я и сделал.

Отправить файл на анализ в Symantec можно, поместив подозрительный файл вручную в карантин (разумеется, с использованием какого-нибудь из продуктов Symantec), а затем из карантина осуществив отправку. Другой вариант – воспользоваться сайтом Symantec. И хотя онлайн-сканера там я не обнаружил, зато через поиск нашел форму для отправки подозрительных файлов (см. рис. 4). В форме обязательно требуется указать не только файл для анализа, но и фамилию/имя и дважды адрес электронной почты. Комментарий опционален. Форма защищена CAPTCHA.

Рисунок 4. Форма для сообщения о новом вирусе на сайте Symantec

Похоже, файл сначала автоматически проверяется в Symantec по текущей базе, так как спустя 15-20 минут мне пришло уведомление о том, что в результате автоматического сканирования в присланном файле вирусов не обнаружено, и он будет сохранен для дальнейшего анализа. Спустя еще 20 минут пришло письмо, в котором говорилось, что файл принят к обработке.

Теперь, когда я сделал все от меня зависящее для противодействия пойманному порно-блокеру, мне оставалось только ждать плодов своих усилий.

Через час после отправки пришло письмо из Microsoft. Относительно исследуемого файла сообщалось следующее: Changes to detection currently undergoing testing. Я интерпретировал это как то, что это модификация известного вируса, и будет проводиться его дальнейшая проверка.

Однако не буду настаивать на том, что я понял фразу правильно, важно здесь то, что вердикт Microsoft еще не окончательный, и надо ждать дальше.

Следующее письмо пришло от «Доктор Веб», где сообщалось, что в результате автоматического (!) анализа в присланном файле обнаружен вирус Trojan.Winlock.1897, который будет добавлен в антивирусную базу. Итак, первый антивирус справился с задачей чуть больше, чем за час. Я не знаю принципов работы и настроек DrWeb, но наличие слова «автоматический» в ответе наводит на мысль, что в реальных условиях (а не по сервису Virustotal) данный вирус мог быть обнаружен этим антивирусом при включенном режиме эвристики.

Eset хранил настоящее самурайское молчание, даже не посчитав нужным уведомить о принятии файла для анализа. Однако спустя четыре с лишним часа после отправки сообщил, что в присланном файле найден вирус Win32/LockScreen.UE trojan.

Спустя восем часов после отправки файла в почте вновь отметился Microsoft, написав, что обнаруженная модификация вируса Trojan:Win32/Calelk.C будет добавлена в антивирусную базу.

Оставшиеся двое испытуемых – «Лаборатория Касперского» и Symantec – не пожелали больше сообщать о себе. Это было ожидаемо от Symantec (так как имелся подобный печальный опыт ранее) и несколько неожиданно для «Лаборатории Касперского». Дело в том, что я периодически отправлял файлы для исследования в «Лабораторию Касперского» и в большинстве случаев получал ответ. Иногда ответа не было, но вирусная сигнатура появлялась в базах. Ввиду отсутствия ответа пришлось проверять обнаруживаемость вируса по Virustotal. Вот как развивались события:

  • 2010.06.16 14.03.21 (UTC) – первое санирование, вирус обнаруживался тремя из 42 антивирусов;
  • 2010.06.17 11.32.50 (UTC) – вирус обнаруживался пятью из 36 антивирусов. Symantec и «Лаборатория Касперского» в это число не входят. Добавился DrWeb и Nod32 (Virustotal еще не обновил базу Microsoft’овского антивируса);
  • 2010.06.18 07.45.47 (UTC) – результат: 9 из 39. Добавился Microsoft и еще несколько. «Лаборатория Касперского» и Symantec все еще не опознают вирус;
  • 2010.06.19 20.06.42 (UTC) – 17 из 41. «Лаборатория Касперского» наконец-то сообщил, что в файле вирус Trojan-Ransom.Win32.PinkBlocker.bsu. Symantec все еще не видит вирус в файле.

Чтобы выяснить время, когда антивирус «Лаборатория Касперского» обнаружил этот вирус, я зашел на сайт компании и провел онлайн-сканирование файла. Судя по базе securelist.com, время детектирования – 18 июня 2010 13.51 MSK. Напомню, что файл на анализ был прислан 16 июня 2010 в 18.11 MSK.

Читайте также:  Не запускается гейм нет что делать

На этом можно было бы перейти к выводам, но странное поведение «Лаборатории Касперского» и Symantec несколько смущали. Может быть, это случайность? Спустя пять дней мне выпала возможность это проверить. Появившаяся на компьютере одного из пользователей новая модификация предыдущего порно-блокера не определялась еще никаким из вышеперечисленных антивирусов, кроме Nod32. Я решил повторить эксперимент и снова разослал файл в антивирусные лаборатории.

Как и в прошлый раз, первым среагировал «Доктор Веб», сообщив мне, что присланный вирус уже есть в базе (в этот раз я не делал онлайн-проверку на сайте разработчика, полагаясь на Virustotal). Спустя восем часов после отправки Microsoft опять сообщил о том, что новая модификация вируса будет добавлена в базу. «Лаборатория Касперского» и Symantec в точности повторили прошлые результаты – прислали уведомления о принятии файла для анализа и замолчали. Спустя сутки ни тот ни другой антивирусы все еще не определяли новую модификацию вируса.

Для наглядности полученные результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1. Время обнаружения нового вируса разработчиками антивирусов

Мы видим достаточно оперативную реакцию у первых трех разработчиков, довольно вялую у «Лаборатория Касперского» и просто наплевательское отношение у Symantec.

Говорить о последнем даже не хочется – если вы найдете у себя в сети вирус, который не знает Symantec, то вам остается только надеяться, что каким-то образом его сигнатура все-таки попадет в базу, потому что сами вы на этот процесс повлиять, видимо, никак не можете. Возможно, такое отношения Symantec испытывает только к порно-блокерам (насколько я понимаю, такой тип вируса не распространен в Америке, так как за подобный «баннер» контент-провайдера завалили бы коллективными исками, причем досталось бы еще и оператору, который предоставляет обслуживание и смс-поддержку). Впрочем, на мой взгляд, Symantec это не оправдывает.

«Лаборатория Касперского» удивила не столько большим временем добавления вируса в базу, сколько тишиной в ответ на отправку файла для анализа. На форуме журнала в разделе «Антивирусы» в одной из веток [5] модератор пишет (орфография сохранена): «Отправляйте недетектящееся [вирусы] в вирлаб используемого антивируса. Этим Вы помогаете не только себе. И пользователи, которые так поступают, помогают не только антивирусным компаниям». Однако при этом хочется получить хоть какой-то ответ от самой антивирусной компании, чтобы знать, что твои усилия не пропали зря.

Откуда берут образцы новых вирусов антивирусные компании, которые не содержат на своем сайте возможности получить подозрительные файлы на анализ от пользователей – это еще один любопытный вопрос. Судя по статистике на сайте «Лаборатория Касперского» [6], ежедневно для анализа им присылают десятки тысяч подозрительных файлов. Конечно, я думаю, это не единственный источник информации о новых вирусах. Но все-таки отсутствие такой возможности заставляет более серьезно относиться к слухам о том, что некоторые разработчики антивирусов якобы заимствуют сигнатуры вирусов из баз конкурентов.

Не секрет, что в битве вирусов и антивирусов последние всегда чуть-чуть позади, так зачем еще и отворачиваться от потенциальных союзников?

Herpes Simplex Virus 1/2, IgG

Это выявление иммуноглобулинов G к вирусу простого герпеса первого и второго типов, которые являются индикаторами наличия герпес-вирусной инфекции.

Синонимы русские

Вирус герпеса, вирус простого герпеса первого и второго типа, определение герпеса по IgG-антителам.

Синонимы английские

Herpes Simplex Virus, Type 1 and Type 2, HSV-1 or HSV-2 IgG, HSV-1, HSV-2, HHV1, HHV2.

Метод исследования

Твердофазный хемилюминесцентный иммуноферментный анализ («сэндвич»-метод).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную, капиллярную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Чаще всего встречается первый и второй тип вируса. Они являются заразными и способствуют образованию на слизистых оболочках маленьких пузырьков, которые лопаются, образуя открытые ранки. При HSV-1 пузырьки появляются в основном вокруг рта и в ротовой полости, тогда как HSV-2 обычно поражает участки в районе гениталий.

Вирусом простого герпеса можно заразиться через кожный контакт, при соприкосновении с пузырьками, а иногда даже при отсутствии видимых поражений.

Половым путем чаще передается HSV-2, однако и заражение герпесом HSV-1 может произойти, например, при оральном сексе. По данным ВОЗ, от 50 % до 80 % взрослого населения развитых стран инфицировано герпесом первого типа и около 20 % – герпесом второго типа. Поскольку симптомы часто малозаметны, 90 % могут даже не подозревать о своей инфекции.

В случае первичного инфицирования на месте заражения через две недели обычно образуются болезненные пузырьки, которые, как правило, проходят через четыре недели. Они появляются на половых органах, вокруг ануса, на ягодицах либо на бедрах, после чего могут лопаться. Кроме того, возможны симптомы, напоминающие грипп, например озноб и боль в горле.

Однако пузырьки при герпесе образуются не всегда. Иногда проявления болезни бывают настолько слабыми, что остаются незамеченными либо ошибочно принимаются за что-то другое, например за укусы насекомых или за аллергию. После попадания в организм и распространения вирус герпеса находится в латентной форме. При стрессе или других заболеваниях, приводящих к снижению иммунитета, он может активизироваться заново. В большинстве случаев простой герпес неопасен для здоровья, однако он может вызывать тяжелые заболевания: неонатальный герпес (если ребенок заразится при родах от матери, инфицированной генитальным герпесом) и энцефалит. Они способны привести к серьезным неизлечимым неврологическим заболеваниям и даже к смерти.

Риск заражения герпесом повышают следующие факторы:

  • болезни, при которых происходит подавление иммунной системы (например, ВИЧ/СПИД),
  • трансплантация органов.

Существуют противовирусные препараты, которые подавляют распространение герпеса, а также укорачивают продолжительность острой фазы вирусной инфекции и смягчают симптомы болезни.

Для борьбы с инфекцией вырабатываются антитела. Образование IgG к вирусу простого герпеса начинается через несколько дней после появления IgM. Концентрация IgG в крови сначала возрастает в течение нескольких недель, потом падает, а затем стабилизируется. При повторном инфицировании герпесом она увеличивается гораздо быстрее – уже в первые дни инфицирования. После перенесенного заболевания небольшие количества IgG сохраняются у человека до конца жизни, что, однако, не обеспечивает стопроцентной защиты против повторного инфицирования.

Для чего используется исследование?

  • Как вспомогательное исследование для подтверждения диагноза при симптомах герпетического поражения (язвах, пузырьках на слизистых оболочках) или неонатального герпеса.
  • Для скрининга определенных групп людей, например ведущих активную половую жизнь, потенциальных реципиентов, зараженных вирусом СПИДа, или тех, кто ранее контактировал с HSV-инфекцией.

Когда назначается исследование?

  • При обследовании лиц, контактировавших с больными HSV.
  • Во время подготовки к беременности и при контроле за ней.

Что означают результаты?

Соотношение S/CO (signal/cutoff): 0 — 0,9.

Положительный результат означает присутствие антител IgG к HSV-1 или HSV-2, что указывает либо на активную, либо на перенесенную в прошлом герпес-вирусную инфекцию.

Отрицательный результат говорит о малой вероятности острой герпес-вирусной инфекции, а также о том, что организм до этого не контактировал с вирусом простого герпеса. Однако непосредственно после инфицирования, когда достаточное количество антител еще не выработалось, результат может оказаться ложноотрицательным. В этом случае рекомендуется дополнительный тест на IgM и повторный анализ на IgG через несколько недель.

Measles Virus, IgG

Исследование для выявления специфических антител класса G к вирусу кори, которые являются маркером перенесенной либо текущей инфекции.

Синонимы русские

Антитела класса IgG к вирусу кори, иммуноглобулины класса G к Measles Virus.

Синонимы английские

MV Antibodies, IgG, Measles Virus Specific IgG, Anti-Measles Virus IgG.

Метод исследования

Иммуноферментный анализ (ИФА).

Единицы измерения

МЕ/мл (международная единица на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не курить в течение 30 минут до сдачи крови.

Общая информация об исследовании

Возбудитель кори относится к семейству парамиксовирусов, которые вызывают корь у детей и не болевших ею взрослых.

Корь является чрезвычайно заразным заболеванием и передается воздушно-капельным путем. Вирус поражает главным образом слизистую оболочку дыхательных путей и задней стенки глотки. Вызывает высокую температуру, сухой кашель, покраснение глаз, чувствительность к свету, насморк, боль в горле, появление крошечных белых пятен на слизистой оболочке рта, а также сыпь, которая обычно начинается на лице и распространяется вниз по телу, переходя на туловище и ноги. Большинство людей выздоравливает в течение нескольких недель, но приблизительно у 20 % развиваются осложнения: инфекционные заболевания ушей, бронхит, пневмония, диарея, энцефалит, слепота. У переболевших корью вырабатывается стойкий иммунитет на всю жизнь.

Риск заболеть выше у людей с патологией иммунной системы или с дефицитом витамина А, а также у тех, кто плохо питается.

Для беременных корь опасна выкидышем или преждевременными родами.

В ответ на инфицирование вирусом кори в организме происходит выработка специфических иммуноглобулинов двух видов: IgM и IgG. Первыми производятся IgM. Их уровень в течение нескольких дней увеличивается до максимума, а затем начинает постепенно снижаться в течение следующих недель. Выработка IgG начинается несколько позже, через 2-4 недели после инфицирования, зато их концентрация сохраняется на несколько десятков лет, обеспечивая защиту от повторного заражения. Они обнаруживаются и после вакцинации, так что могут служить показателем иммунитета к вирусу кори. В крови некоторых новорождённых до 6-7-месячного возраста выявляются антитела класса IgG, полученные через плаценту от матери.

Для чего используется анализ?

  • Для того чтобы убедиться в наличии противокоревого иммунитета, полученного вследствие перенесенного заболевания или вакцинации.
  • Для подтверждения диагноза активной или перенесенной болезни, особенно если отсутствуют типичные для кори симптомы.
  • Для того чтобы узнать, чем вызваны такие инфекционные заболевания, как энцефалит, бронхит или пневмония, – бактериальными инфекциями или осложнениями кори.

Когда назначается исследование?

  • При симптомах, указывающих на текущее или перенесенное заболевание корью. Они развиваются через 7-18 дней после заражения.
  • При оценке иммунитета к кори людей, перенесших заболевание или вакцинированных от него.

Что означают результаты?

Концентрация: 0 — 0,12 МЕ/мл.

Положительный результат у ранее серонегативного пациента подтверждает текущее или перенесенное заболевание.

Если антитела класса IgG к кори выявлены у пациента, ранее вакцинированного и/или не болевшего на момент сдачи анализа, значит, у него есть стойкий иммунитет, который защищает от инфекции.

Если в крови не определяются антитела класса IgG к кори, иммунитета к вирусу нет. Причиной этого может быть отсутствие контакта с вирусом кори, слишком ранний срок инфицирования, когда IgG не успели выработаться, или нарушения в работе иммунной системы.

Важные замечания

  • У взрослых корь протекает зачастую в более тяжелой форме, чем у детей, и может вызвать серьезные осложнения.

Кто назначает исследование?

Педиатр, терапевт, инфекционист, дерматолог.

Подписка на новости

Оставьте ваш E-mail и получайте новости, а также эксклюзивные предложения от лаборатории KDLmed

Human respiratory syncytial virus, IgG

Исследование, направленное на выявление специфических антител класса IgG к возбудителю респираторно-синцитиальной вирусной инфекции для диагностики текущей или перенесенной инфекции. Данный вирус является основной причиной инфекций нижних дыхательных путей у новорождённых и детей.

Синонимы русские

Антитела класса IgG к возбудителю респираторно-синцитиальной вирусной инфекции, иммуноглобулины класса G к респираторно-синцитиальному вирусу, респираторно-синцитиальная вирусная инфекция, РС-инфекция, респираторно-синцитиальный вирус.

Синонимы английские

Human respiratory syncytial virus, IgG, Anti- Human respiratory syncytial virus IgG, Respiratory syncytial virus infection, Respiratory syncytial virus.

Метод исследования

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция представляет собой острое респираторное заболевание с поражением органов дыхательной системы. Возбудителем является респираторно-синцитиальный вирус, РНКсодержащий, относящийся к роду Metamyxovirus, семейству Paramyxoviridae. Он имеет три поверхностных трансмембранных протеина: G, F и SH. Протеин G обеспечивает прикрепление вируса к клеткам хозяина и отвечает за начальную стадию инфицирования вирусом. Протеин F участвует в белково-опосредованном слиянии вирусных и клеточной мембран, а также в слиянии инфицированной клетки с другими клетками и образовании синцития.

Инфекция передается воздушно-капельным путём. Источником инфекции является больной человек, реже вирусоноситель. Основным контингентом, восприимчивым к вирусу, являются дети дошкольного и школьного возраста, новорождённые. У взрослых заболевание носит спорадический характер и протекает преимущественно в легкой форме.

Инкубационный период респираторно-синцитиальной инфекции составляет 3-6 дней. В начале заболевания может отмечаться слабость, головная боль, заложенность носа, боль и першение в горле, субфебрильная температура тела. Далее развивается ринит, ринофарингит. При тяжелом течении, у детей, пожилых людей и ослабленных больных возможно присоединение вторичной инфекции и развитие бронхита, бронхиолита, пневмонии. Отмечается повышение температуры тела до 38-39 о С, появление одышки, цианоза губ, акроцианоза, сухого, а затем влажного приступообразного кашля. Основными осложнениями инфекции являются отит, тяжелая пневмония, ателектазы, эмфизема легких, дыхательная недостаточность. У детей раннего возраста заболевание, как правило, носит тяжелый характер, вероятно развитие пневмоний и бронхитов, вызванных присоединением вторичной бактериальной инфекции. При своевременном и правильном лечении прогноз благоприятный. После перенесенной инфекции стойкий напряженный иммунитет не формируется и возможно повторное заражение.

Диагностика респираторно-синцитиальной инфекции основана на эпидемиологических, клинических данных и результатах изменений лабораторных показателей. В клиническом анализе крови может отмечаться лейкоцитоз или лейкопения, скорость оседания эритроцитов нормальная или умеренно повышена.

К современным лабораторным методам диагностики респираторно-синцитиальной инфекции относится серологическое исследование. Оно заключается в определении в сыворотке крови специфических антител, направленных к антигенам респираторно-синцитиального вируса. Первыми на 6-7-й день от начала заболевания начинают синтезироваться специфические антитела класса IgM к возбудителю. Далее через одну-две недели от начала заболевания начинают синтезироваться антитела класса IgG, достигая максимального уровня, а затем в течение длительного времени сохраняясь в циркулирующей крови.

Обнаружение антител класса IgG может свидетельствовать о наличии перенесенной или текущей инфекции, наличии иммунного ответа к вирусу, сформировавшегося после перенесенного заболевания или при передаче антител от матери плоду в течение беременности. Данные антитела могут проникать через гематоплацентарный барьер от матери к ребенку и сохраняться в крови новорождённого в течение нескольких месяцев после рождения. В данном случае обнаружение антител не свидетельствует о текущей или перенесенной инфекции. При подозрении на респираторно-синцитиальную вирусную инфекцию, при обнаружении специфических антител класса IgM или при их отсутствии рекомендуется выявление антител класса IgG в сыворотке крови. В данном случае серологическая диагностика основана на выявлении нарастания титра специфических антител не менее чем в четыре раза в парных сыворотках, взятых в первые дни болезни и через две недели от ее начала в свежем образце крови.

Для чего используется исследование?

  • Для лабораторной серологической диагностики респираторно-синцитиальной вирусной инфекции;
  • для диагностики текущей или перенесенной респираторно-синцитиальной вирусной инфекции.

Когда назначается исследование?

  • При клинических проявлениях и подозрении на респираторно-синцитиальную вирусную инфекцию: слабость, головная боль, заложенность носа, боль и першение в горле, лихорадка, одышка, цианоз губ, акроцианоз, сухой или влажный приступообразный кашель;
  • при дифференциальной диагностике с острыми респираторными вирусными заболеваниями, бронхитами, бронхиолитами, пневмониями, вызванными другими возбудителями.

Что означают результаты?

  • текущая респираторно-синцитиальная вирусная инфекция;
  • перенесенная респираторно-синцитиальная вирусная инфекция;
  • повторное инфицирование вирусом, реинфекция;
  • присутствие материнских антител класса IgG у новорождённых детей.
  • отсутствие респираторно-синцитиальной вирусной инфекции;
  • отсутствие или снижение иммунного ответа;
  • ранние сроки инфицирования;
  • проведение исследования на поздних сроках от момента возможного инфицирования.

Что может влиять на результат?

  • Клинический период заболевания, возраст пациента;
  • присутствие в сыворотке крови новорождённых детей антител класса IgG к вирусу, переданных от матери.

Важные замечания

  • Выявление антител класса IgG к респираторно-синцитиальному вирусу необходимо проводить в парных сыворотках, взятых в первые дни болезни и через две недели от ее начала, в свежем образце крови. Положительный результат оценивается по нарастанию титра антител;
  • при интерпретации результатов обследования необходимо учитывать возраст пациентов, клинический период заболевания;
  • для комплексной оценки полученных результатов их необходимо сопоставлять с эпидемиологическими, клиническими и другими лабораторными данными.

Также рекомендуется

Кто назначает исследование?

Инфекционист, педиатр, пульмонолог, оториноларинголог, терапевт, врач общей практики.

История разработки ингибиторов нейраминидазы

В связи с высокой медико-социальной значимостью гриппа с конца 1970-х годов начали проводиться интенсивные исследования по разработке препаратов этиотропной терапии этой инфекции. В 1974 г. были описаны свойства 2-дезокси-2,3-дегидро-N-ацетилнейраминовой кислоты, которая стала первым соединением, способным подавлять нейраминидазу вирусов гриппа [19]. Большую роль в улучшении молекулы сыграло уточнение кристаллической структуры нейраминидазы вирусов гриппа A и B и их комплексов с сиаловой кислотой. К 1980 г. был определен характер взаимодействия между активными функциональными группами лекарственного средства и участком вируса [20]. Это привело к созданию гораздо более мощных ингибиторов вируса путем замены гидроксильной группы по позиции кольца С-4 на более оснóвные группы, такие как амино- или гуанидинокислоты. Как следствие, были получены два препарата, представители класса ингибиторов нейраминидазы — осельтамивир и занамивир. Именно эти препараты ВОЗ рассматривает в качестве эффективных средств лечения гриппа A и B.

Блокада нейраминидазы нарушает способность вируса к проникновению внутрь клетки, а также ингибирует выход вирионов из инфицированной клетки. Это существенно приостанавливает распространение инфекции в организме [21]. В отличие от осельтамивира занамивир обладает низкой (менее 5%) биодоступностью, поэтому он эффективно может использоваться лишь в форме аэрозольной ингаляции или интраназального спрея [22], что обеспечивает его доставку к месту непосредственной репликации вируса в клетках респираторного тракта. Но это обстоятельство осложняет его назначение отдельным категориям больных, например детям и людям пожилого возраста [23]. Ограничивает использование препарата и его потенциал провокации бронхоспазма, что необходимо учитывать при назначении пациентам с бронхообструктивной патологией [24]. Предпринимались попытки к разработке парентеральных (внутривенных) форм занамивира, но они не нашли применения в клинической практике [25]. В Японии были разработаны еще два ингибитора нейраминидазы — перамивир и ланинамивир. Перамивир используется для внутривенного введения, а ланинамивир — для ингаляций [26]. Широкого применения эти препараты также не получили.

Фармакокинетика осельтамивира

«Золотым стандартом» этиотропной терапии гриппа на протяжении последних лет является осельтамивир, разработанный компанией Gilead Sciences и запатентованный в 1995 г. [27]. По завершении действия патента появились генерические препараты, в т. ч. и российского производства. Одним из отечественных осельтамивиров, который получил широкое распространение, стал Инфлюцеин (компания «Канонфарма продакшн»). Препарат в виде соли фосфорной кислоты начал активно использоваться в клинической практике с 1999 г. Осельтамивир разрабатывался с учетом слабых мест занамивира. Исследователи стремились создать эффективный таблетированный препарат. Для этого требовалось найти более полярную молекулу [28]. Она была обнаружена в экстракте шикимовой кислоты, выделяемой из оболочки семян китайского бадьяна [21]. Это вещество широко применяется в фармацевтическом производстве как промежуточное средство для изготовления многих лекарств. Активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) способен селективно дезактивировать нейраминидазу вирусов гриппа А и В, в т. ч. и гриппа А (H1N1) pdm09. При пероральном применении осельтамивира фосфат легко всасывается в ЖКТ и при участии печеночных эстераз превращается в активный метаболит, определяясь в плазме крови в течение 30 мин. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается спустя 2–3 ч с момента приема. Она более чем в 20 раз превышает концентрацию пролекарства. Препарат обладает системным действием, проникает во все органы и ткани организма, предупреждает высвобождение новообразованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновение в клетки дыхательных путей и дальнейшее распространение вируса в организме.

Дженерики и оригинальные ЛС

По данным ВОЗ, в 2008 году глобальные расходы на здравоохранение составили 5,7 триллионов долларов (www.who.int.), по мнению экспертов ВОЗ ни в одной стране мира в настоящее время нет достаточных средств на здравоохранение. Причина этого — рост цен на медицинские услуги и ЛС. Для снижения стоимости фармакотерапии ВОЗ и другие международные организации рекомендуют проведение политики дженерических замен ЛС.

Дженерики и оригинальные ЛС

Дженерики (генерики) – это ЛС, которые содержат ту же активную субстанцию, что и оригинальный препарат. Когда срок действия патента на оригинальное ЛС заканчивается, на фармацевтический рынок поступают дженерики — «копии» оригинальных ЛС. В соответствии с законом, дженерик не должен быть запатентован. Дженерик выходит на фармацевтический рынок при соблюдении двух условий: доказаны эквивалентность дженерика и оригинального ЛС по качественному и количественному составу (фармацевтическая эквивалентность) и биоэквивалентность (фармакокинетическая эквивалентность). В то же время в нашей стране до недавнего времени для дженериков не проводилось испытаний для установления клинической терапевтической эквивалентности на больных и клинической терапевтической эффективности со специальным вниманием к безопасности и переносимости при применении у пациентов. Эти две стадии испытаний всегда проводятся для оригинальных препаратов и требуют больших финансовых затрат. В частности, по данным FDA для дженерика рабепразола ОН-ТАЙМ (компания – производитель ТЕВА) не проводились исследования клинической и терапевтической эквивалентности. Именно поэтому дженерики всегда дешевле оригинальных ЛС.

Читайте также:  ВКонтакте для iPhone

В РФ доля дж енериков на фармацевтическом рынке превышает 70%, однако их эффективность и безопасность часто остается без внимания. В настоящее время в Европейском Союзе и в США отрицательно относятся к фармакокинетической эквивалентности как к единственному способу оценки взаимозаменяемости ЛС. Все чаще слышатся требования о проведении клинических исследований наиболее важных для здоровья общества дженериков. Как было уже сказано, в связи с введенными новыми законодательными нормами, к 2018 году сведения о взаимозаменяемости дженериков должны быть внесены в их инструкцию. Клиническая терапевтическая эквивалентность подразумевает проведение как ограниченных, так и крупных клинических исследований эффективности дженерика при конкретном заболевании, должно быть проведено также изучение сравнительной эффективности оригинального и воспроизведенного препарата [22].

Возникли такие требования потому, что стало очевидным наличие различий в отношении к дженерикам между лечащими врачами и регулирующими органами, регистрирующими ЛС. Поскольку дженерик и оригинальный препарат содержат одну и ту же активную субстанцию, врач полагает, что дженерик, который он выписывает пациенту, терапевтически эквивалентен оригинальному препарату. Однако это не всегда так. Почему же дженерики, которые содержат такую же активную субстанцию и характеризуются сходной с оригинальным ЛС биоэквивалентностью могут обладать худшей терапевтической эффективностью?

В первую очередь, согласно законодательству дженерик может содержать 95% активной субстанции [23]. Дженерики могут производиться с использованием другого технологического процесса, что может влиять как на количество, так и на состав примесей. Например, в оригинальном препарате ксеникал (ингибитор кишечных липаз фирмы Hoffman-La Roche) методами высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии обнаружено 3 примеси, а в дженерике орсотен (КRKA) – 13 [24]. Однако наличие определенного вида примесей даже в небольших количествах может снижать терапевтическую эффективность ЛС. Кроме того, может различаться и форма субстанции: она может быть как аморфной, так и в виде различных кристаллов. Для омепразола, например, запатентовано около 10 различных кристаллических форм. Они могут различаться по растворимости, химической реакционноспособности (например, по скорости гидролиза или окисления), механическим изменениям (например, таблетки крошатся при хранении, при этом кинетически предпочтительная форма может превращаться в термодинамически более стабильную), по чувствительности к распаду при высокой влажности.

Кроме того, все ЛС – это комбинированные препараты, которые помимо активной субстанции (химического реагента с определенными свойствами) содержат значительное количество дополнительных химических соединений, обеспечивающие его доставку к органам-мишеням, консервацию во время хранения, облегчающие всасывание или растворение в биологических жидкостях и т.д. Чтобы получить максимальный эффект ЛС, его употребляют не в виде собственно активной субстанции, то есть, химического вещества, а в сочетании со вспомогательными веществами, обеспечивающими и поддерживающими его лекарственное действие. Изменение состава и количества дополнительных компонентов ЛС, даже при наличии той же самой активной субстанции, может снизить терапевтическую эффективность препарата-дженерика , по сравнению с оригинальным ЛС, хотя фармацевтически они могут быть эквивалентными.

С целью определения биоэквивалентности оригинального ЛС и дженерика проводят двухфазное перекрестное (исследуемый препарат и препарат сравнения) рандомизированное исследование биоэквивалентности для определения значений AUC, Cmax и Tmax, обычно с участием 18–36 пациентов. При этом биоэквивалентность подтверждается, если границы двустороннего 90%-ного доверительного интервала для отношения среднегеометрических значений показателя AUC и Cmax/AUC для изучаемого препарата и препарата сравнения находятся в пределах 80-125%, а для показателя Сmax – в пределах 70-143%. Однако существуют ЛС, для которых характерна высокая вариабельность фармакокинетических параметров между отдельными субъектами. Если эти очень вариабельные ЛC характеризуются еще и высокой вариабельностью в партии (то есть, т. е., при переходе от таблетки к таблетке), то это создает дополнительный вклад в варибельность фармакокинетических параметров. Проблема изучения биоэквивалентности препаратов с высокой вариабельностью фармакокинетических параметров заключается не только в необходимости включения в исследование биоэквивалентности большего количества здоровых добровольцев, но и в том, что в популяции есть индивидуумы, которые по-разному реагируют на одну и ту же активную субстанцию, представленную в разных формулировках [25].

Все это в совокупности может привести к тому, что дженерик и оригинальное ЛС могут существенно различаться. Исследование, в котором сравнивался оригинальный кларитромицин (фирма Abbott Laboratories) и 65 его дженериков, находящихся на фармацевтическом рынке 18 стран, подтвердило это [26]. Было обнаружено, что в 6 препаратах-дженериках содержание активного вещества не соответствовало стандартам компании-разработчика, у 28 препаратов количество высвобождавшегося при растворении активного компонента было ниже, чем у оригинального, у 12 ЛС был превышен 3%-ный лимит посторонних примесей и 0,8% лимит для 6,11 ди-O-метилэритромицина A. В итоге 46 дженериков из 65 не соответствовали критериям компании, разработавшей оригинальное ЛС.

Немногочисленные работы, в которых сравнивалась терапевтическая эквивалентность дженериков и оригинальных препаратов ИПП, подтверждают, что они не всегда эквивалентны терапевтически. Cравнение эффективности оригинального омепразола и дженериков (Omeprazole-Towa, Ovulance, Omerap) в подавлении секреции кислоты показало, что днем эффективность действия, измеряемая по проценту времени с внутригастральным рН более 4, сравнима для всех препаратов и значительно выше, чем у плацебо. Однако в течение ночи наблюдались прорывы секреции кислоты, вследствие чего процент времени с рН более 4 при лечении Omeprazole-Towa и Omerap был незначительно выше, чем при лечении плацебо [27].

Сравнение эффекта Париета и одного из дженериков рабепразола, проведенное украинскими исследователями показало, что есть существенные различия в их терапевтической эффективности [28]. Если антисекреторный эффект Париета достигался через 100 минут после приема, то дженерик рабепразола начинал действовать лишь через 160 минут, длительность удержания внутригастрального рН выше 4 при приеме дженерика была почти в 2 раза меньше, чем у Париета, и, наконец, при проведении эрадикации Н. pylori с использованием в качестве ИПП Париета и дженерика рабепразола эффективность составила 92 и 66%, соответственно. Это означает, что врач, выписывающий пациенту дженерик с неисследованной терапевтической эквивалентностью, руководствуясь общепринятым мнением, что «это то же самое, но дешевле», может быть разочарован результатами лечения.

Рис. 17. Париет® 20 мг и ОН-ТАЙМ, рабепразол компании «Тева» 20 мг,исследование биоэквивалентности, 47 здоровых добровольцев

Рис. 17. Париет® 20 мг и ОН-ТАЙМ, рабепразол компании «Тева» 20 мг, исследование биоэквивалентности, 47 здоровых добровольцев
Public Assessment Report UK MHRA (Агентство по регулированию лекарств и медицинских изделий Великобритании http://www.mhra.gov.uk/home/groups/par/documents/websiteresources/con102788.pdf

И, наконец, недавно полученные данные по прямому сравнению фармакокинетических параметров Париета и дженерика рабепразола, проведенные с использованием 47 здоровых добровольцев, показывают, что AUC для дженерика рабепразола (ОН-ТАЙМ, компания –производитель Тева) составляет лишь 93,6% от оригинального препарата, а Сmax – 91,5% (рис. 19).

Необходимость исследования терапевтической эквивалентности оригинальных препаратов и дженериков ИПП можно обосновать следующим фактом: доказано, что биодоступность ИПП снижается при обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки [18]. Графически это явление наиболее ярко продемонстрировано на примере дженерика лансопразола, для которого проводилось фармакокинетическое исследование при однократном введении в дозе 20 мг у здоровых добровольцев, у пациентов с гастродуоденитом и с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в различные фазы заболевания (рис. 20). Оказалось, что у больных с обострением язвенной болезни, по сравнению со здоровыми добровольцами, относительная биодоступность препарата f=54,0%, f I =49,5%, максимальная степень всасывания 40,9%.

Относительная биодоступность (относительная степень всасывания) f (при расчете за период времени от нуля до бесконечности), f I (при расчете за период времени от нуля до забора последней пробы крови) и максимальная степень всасывания (f II ) здесь рассчитываются как отношения средних значений соответственно AUC0-∞ , AUC0-t и Cmax у больных с обострением язвенной болезни и здоровых добровольцев.

Рис. 18. Динамика усреднённых концентраций лансопразола в плазмекрови после однократного приёма лансопразола в дозе 30 мг

Рис. 18. Динамика усреднённых концентраций лансопразола в плазме крови после однократного приёма лансопразола в дозе 30 мг

Абсорбция лансопразола резко снижается при обострении язвенной болезни и при неполной ремиссии (стадия «красного» рубца), и всасывание восстанавливается через 6 месяцев после обострения. Данное явление не может быть объяснено генетическими особенностями пациентов, так как подобную динамику фармакокинетических показателей мы наблюдали у одних и тех же пациентов в различные фазы заболевания. Таким образом, фармакокинетика лансопразола у здоровых добровольцев и у больных с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки неодинакова, следовательно, биоэквивалентность дженерика и оригинального лансопразола, как и других ИПП у больных с язвенной болезнью, не может быть гарантирована.

Сравнительное исследование фармакокинетики дженерика омепразола и оригинального препарата эзомепразола показало, что при однократном применении обоих препаратов в одинаковых дозах (20 мг) значения Cmax и AUC эзомепразола превышают таковые омепразола, что подтверждает данные о более высокой биодоступности эзомепразола за счет снижения биотрансформации с помощью CYP2С19. При обострении язвенной болезни абсорбция обоих ЛС снижается, но в разной степени (рис. 21). Относительная биодоступность дженерика омепразола f=61,0%; f I =61,1%; максимальная степень всасывания f II =46,7%. Относительная биодоступность оригинального препарата эзомепразола f=66,5%; f I =70,3%; максимальная степень всасывания f II =65,0%.

Табл. 2. Параметры сравнительной фармакокинетической оценки биодоступности дженериков омепразола, лансопразола и оригинального эзомепразола и Париета у здоровых добровольцев и пациентов с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки при однократном пероральном приеме [18]

Табл. 2. Параметры сравнительной фармакокинетической оценки биодоступности дженериков омепразола, лансопразола и оригинального эзомепразола и Париета у здоровых добровольцев и пациентов с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки при однократном пероральном приеме [18]

Наиболее стабильную биодоступность при обострении язвенной болезни демонстрирует оригинальный рабепразол – Париет. Его относительная биодоступность f=82,0%; f I =81,5%; и максимальная степень всасывания f II =80,9% (рис. 21). Усредненные фармакокинетические кривые для Париета у здоровых добровольцев и у больных с обострением язвенной болезни представлены на рис. 22.

Рис. 19. Динамика концентрации Париета(оригинального рабепразола) в плазме кровиздоровых добровольцев и больных язвеннойболезнью после однократного приема 20 мгпрепарата

Рис. 19. Динамика концентрации Париета (оригинального рабепразола) в плазме крови здоровых добровольцев и больных язвенной болезнью после однократного приема 20 мг препарата

Таким образом, для присутствующих на российском фармацевтическом рынке и широко используемых препаратов ИПП нами было показано, что при обострении язвенной болезни биодоступность дженериков снижается на 38,9-50,5%, а оригинальных препаратов – на 18,0-33,5%; максимальная степень всасывания снижается у дженериков на 53,3-59,1%, а у оригинальных препаратов на 19,1-35,0%.

Причины снижения биодоступности ИПП при обострении язвенной болезни не изучались. Возможно, каким-то образом изменяется активность метаболизирующих энзимов или ферментов транспортеров. Вероятно, вспомогательные вещества, входящие в лекарственные формы производителей каким-то образом влияют на стабильность ИПП в лекарственных формах или на абсорбцию через воспаленные слизистые оболочки. До формирования каких-либо выводов необходимо проведение полноценных лабораторных и клинических исследований. Однако некоторые данные уже могут быть представлены к обсуждению: обеспечение стабильности лекарственной формы в средах с различными значениями рН.

Одним из методов сравнения дженериков, согласно рекомендациям ВОЗ, являются испытания in vitro, так называемое испытание дозированной формы по тесту «растворение». Для ИПП тест «растворение» особенно актуален, так как все они неустойчивы в кислоте, и для сохранности доставки активного действующего вещества в тонкий кишечник применяют лекарственные формы, заключенные в полимерные кишечнорастворимые оболочки.

Лекарственные формы ИПП испытывают по тесту «растворение» в средах с низкими (обычно рН 1,2) и высокими (pH≥6,8) значениями рН. При рН 1,2 лекарственные формы ИПП разрушаться не должны. При максимально высоких значениях рН (индивидуальные для разных ИПП значения максимального рН выбирают исходя, например, из значений изоэлектрической точки и т.д) активное действующее вещество должно полностью высвобождаться из лекарственной формы. То есть, при выполнении данного теста определяется стабильность лекарственных форм ИПП в условиях, приближенных по значениям рН к внутрижелудочному содержимому и внутрипросветному содержимому тонкой кишки.

Однако при выполнении стандартного теста «растворение», который может продемонстрировать одинаковые кривые растворения оригинального препарата и дженерика, не учитывается, что при промежуточных значениях рН кинетика растворения может не быть одинаковой и зависеть от качества кишечнорастворимых полимерных оболочек. Почему нужно знать, одинаково ли высвобождаются лекарственный препарат и дженерик при промежуточных значениях рН? Например, потому, что практически для всех пациентов с обострением язвенной болезни характерно наличие высокоамплитудных колебаний внутрижелудочного рН, связанных с дуоденогастральным рефлюксом, при которых после значительного повышения рН происходит достаточно быстрое его снижение до очень кислых значений за счет высокой интенсивности кислотопродукции. Если таких высокоамплитудных колебаний нет, это свидетельствует о торпидном течении язвенной болезни. Дуоденогастральный рефлюкс характеризуется быстрыми подъемами внутрижелудочного рН выше 4. О патологическом дуоденогастральном рефлюксе, характерном для большинства кислотозависимых заболеваний пищеварительного тракта, свидетельствуют быстрые подъемы рН выше 7.

Практически у всех больных с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки во время дуоденогастрального рефлюкса рН поднимается до 3 или 4, 7, а часто и до 9. Если предположить, что полимерная оболочка лекарственной формы ИПП частично растворяется на высоте рефлюкса, то последующее снижение рН должно привести к разрушению частично или полностью высвободившегося некислотоустойчивого активного действующего вещества.

Кроме того, известно, что через несколько дней курсового применения эффективных антисекреторных препаратов среднесуточные значения внутрижелудочного рН превышают значения 4, и это является необходимым условием для, например, успешного заживления эрозий в пищеводе. Если лекарственное средство в кишечнорастворимой оболочке будет нестабильным при этом значении рН, тем более, при рН 3, препарат будет разрушаться уже в желудке.

Был проведен тест «растворение» дженерика омепразола и оригинального препарата эзомепразола в средах с рН=3 и рН=4. Результаты представлены на рис. 23.

Табл. 3. Доля омепразола и эзомепразола в растворе в зависимостиот времени экспозиции в средах с рН=3 и рН=4

Табл. 3. Доля омепразола и эзомепразола в растворе в зависимости от времени экспозиции в средах с рН=3 и рН=4

Показано, что при обоих значениях рН в растворе оказывается большее количество дженерика, чем оригинального препарата, вне зависимости от времени экспозиции препаратов в среде растворения. При этом качество лекарственного средства в кишечнорастворимой оболочке тем выше, чем меньше действующего вещества выходит в раствор при заданных в тесте условиях. Истинное количество массы действующего вещества, которое растворяется при данных значениях рН, установить не представляется возможным из-за их нестабильности в кислой среде (рН 4 – все еще кислая среда). Анализ результатов исследования показал, что в условиях, аналогичных по уровню рН и длительности экспозиции в среде растворения условиям в просвете желудка при дуоденогастральном рефлюксе, дженерик в большей степени, чем оригинальный препарат, высвобождается из кишечнорастворимой лекарственной формы. Производители оригинального препарата, вероятно, используют кишечнорастворимый полимер, более устойчивый к действию дуоденогастрального рефлюкса, также как и к условиям среды желудка при курсовом применении антисекреторных средств, чем производители исследованного дженерика. Если есть вероятность, что неустойчивый в кислой среде препарат выпускается в кишечнорастворимой оболочке худшего качества, разрушающейся при фармакологической кислотосупрессии или при высокоамплитудных колебания рН, связанных с дуоденогастральным рефлюксом у больных с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, соответствие дженерика оригинальному препарату должно подтверждаться не стандартным тестом «растворения», а клиническими исследованиями терапевтической эквивалентности. Однако до недавнего времени в РФ указанные доводы никак не были учтены в регламенте проведения лабораторных и клинических исследований, необходимых для регистрации препаратов – дженериков. В настоящее время, согласно 429-ФЗ до 2018 года для каждого дженерика должна быть подтверждена взаимозаменяемость.

Мы имеем честь представить вам результаты исследования, которое очевидно станет основополагающим для дальнейших испытаний ЛС, выпускающихся в кишечнорастворимых лекарственных формах. В тесте сравнительной кинетики растворения была изучена растворимость таблеток оригинального рабепразола (Париет) и двух воспроизведенных лекарственных средств с действующим веществом рабепразол (ВЛС1 и ВЛС2), зарегистрированных в РФ для медицинского применения. Исследуемые ЛС были приобретены в аптеках г. Москвы в июле-сентябре 2015 года. Условия проведения сравнительного теста растворения выбирались с расчетом, что они будут имитировать патологический дуоденогастральный рефлюкс и курсовую кислотосупрессию, которая возникает вследствие применения самих же сравниваемых ИПП. Кинетику растворения рабепразола изучали в итоге в средах с рН 7,0 и рН 4,0.

Усредненные значения количества рабепразола натрия, высвободившегося в раствор из изучаемых лекарственных средств (таблетки 20 мг), приведены в таблице 4.

Как видно из представленных данных, высвобождение рабепразола в среде растворения с рН=7,0 из препарата ВЛС2 начинается с 12-ой минуты, а из препаратов Париет и ВЛС1 – с 20-й минуты. Согласно данным по фармакокинетике рабепразола и сведениям по доле времени, в течение которого при патологическом рефлюксе внутрижелудочный рН превышает значение 7,0, это означает, что рабепразол будет выходить из лекарственной формы ВЛС2 под влиянием патологического дуоденогастрального рефлюкса уже в желудке. К 45 минутам в раствор переходит из препарата Париет 79,2% рабепразола натрия, из препарата ВЛС1 – 82,4%, из препарата ВЛС2 – 72,3%.

В среде растворения с рН 4,0 высвобождение рабепразола натрия происходит только из таблеток ВЛС1, что свидетельствует о неустойчивости его кишечнорастворимой оболочки в среде желудка с рН 4,0 (оптимальные среднесуточные значения рН при адекватной курсовой кислотосупрессии).

Усредненные профили растворения Париета и ВЛС1; Париета, ВЛС2 в среде растворения рН 7 представлены на рисунках 24 и 25. Усредненный профиль растворения препарата ВЛС1 в среде растворения рН 4,0 представлен на рисунке 26.

Эти данные означают, что у ВЛС1 через несколько дней от начала его курсового применения, когда среднесуточные значения рН содержимого желудка установятся на оптимальных значениях, будет преждевременно разрушаться собственная кишечнорастворимая оболочка. Таким образом, можно ожидать, что при курсовом применении ВЛС1 будет сам снижать собственную клиническую эффективность.

Рис. 20. Усредненные профили кинетики высвобождения рабепразоланатрия из препаратов Париет® и ВЛС1 в фосфатном буферном растворерН 7,0

Рис. 20. Усредненные профили кинетики высвобождения рабепразола натрия из препаратов Париет® и ВЛС1 в фосфатном буферном растворе рН 7,0

Рис. 21. Усредненные профили кинетики высвобождения рабепразоланатрия из препаратов Париет® и ВЛС2 в фосфатном буферном растворерН 7,0

Рис. 21. Усредненные профили кинетики высвобождения рабепразола натрия из препаратов Париет® и ВЛС2 в фосфатном буферном растворе рН 7,0

ВЛС2 не будет вызывать подобного эффекта, однако, он неустойчив к действию патологического дуоденогастрального рефлюкса, и на подъеме рН≥7 его кишечнорастворимая оболочка теряет герметичность, а некислотоустойчивый рабепразол оказывается беззащитным перед следующим за рефлюксом падением рН.

Таблица 4. Результаты кинетики растворения исследуемых препаратоврабепразола

Таблица 4. Результаты кинетики растворения исследуемых препаратов рабепразола

Как это происходит, представлено на рисунке 23. В одной пробирке в одном растворе, имитирующем действие патологического дуоденогастрального рефлюкса, находятся таблетки Париета и ВЛС2. На фотографии видно, что растворяется только одна таблетка. Обе таблетки были извлечены из раствора и высушены. Видно, что таблетка, расположенная на поверхности справа, сохранила свою форму и герметичность. Она только утратила надпись (Париет). Оболочка таблетки слева (ВЛС2) разорвана по шву, обнажая содержимое.

Рис. 22. Усредненные профили кинетики высвобождения рабепразоланатрия из препаратов Париет® и ВЛС1 в фосфатном буферном растворерН 4,0

Рис. 22. Усредненные профили кинетики высвобождения рабепразола натрия из препаратов Париет® и ВЛС1 в фосфатном буферном растворе рН 4,0

Если во время патологического дуоденогастрального рефлюкса из лекарственной формы высвобождается рабепразола натрий, то при восстановлении гиперацидности, связанной с высокой интенсивностью внутрижелудочной кислотопродукции, препарат частично разрушается уже в желудке. Т.е. биодоступность рабепразола снижается (Рис. 24).

Рис. 23. Разрушение таблетки генерика рабепразола в среде, имитирующей условия дуоденогастрального рефлюкса Рис. 24. Последствия контакта рабепразола натрия, высвободившегося в желудке из кишечнорастворимой оболочки, с кислой средой
Рис. 23. Разрушениетаблетки генерикарабепразола в среде,имитирующей условиядуоденогастральногорефлюкса Рис. 24. Последствия контакта рабепразоланатрия, высвободившегося в желудке изкишечнорастворимой оболочки, с кислойсредой

Таким образом, ВЛС1 и ВЛС2, представленные на российском фармацевтическом рынке, не будут обладать должным фармакодинамическим эффектом и клинической эффективностью у больных с кислотозависимыми заболеваниями пищеварительного тракта, по сравнению с оригинальным препаратом (Париет).

Данная проблема касается не только препаратов рабепразола натрия, выпускаемых в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. На рисунках 25 и 26 представлены 3 образца пеллет (содержимого капсул: гранул, покрытых кишечнорастворимыми оболочками) разных ИПП, помещенных в среду с рН=4. Время экспозиции в данном растворе 30 мин. В образце слева пеллеты разрушены, раствор над ними мутный. В образце справа внешних признаков повреждения пеллет нет (есть незначительное их окрашивание), однако, наблюдается помутнение раствора над ними. В образце посередине наблюдается сохранение целостности, исходной окраски пеллет и прозрачность раствора над ними.

Рис. 25. Состояние пеллет разных ИПП через 30 мин. экспозициив растворе с рН=4

Рис. 25. Состояние пеллет разных ИПП через 30 мин. экспозиции в растворе с рН=4

Рис. 26. Состояние пеллет разных ИПП через 30 мин. экспозициив растворе с рН=4 (контрастный фон для демонстрации помутненияраствора над пеллетами)

Рис. 26. Состояние пеллет разных ИПП через 30 мин. экспозиции в растворе с рН=4 (контрастный фон для демонстрации помутнения раствора над пеллетами)

alt=»Лицензия Creative Commons» width=»» />
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Защита от вирусов гриппа

Лучший способ избежать заражения вирусом гриппа — использовать вакцину против гриппа, которая содержит антигены трех штаммов вируса гриппа (два вируса А и один вирус В). Поскольку вирус гриппа подвержен антигенным изменениям, необходимо ежегодно повторять вакцинацию обновленными вакцинами.

Вакцинация против гриппа рекомендуется перед каждым сезоном эпидемии для всех лиц с риском развития осложнений от гриппа и с риском тяжелого течения гриппа.

Ссылка на основную публикацию